項(xiàng)目主持人：賈忠

1.項(xiàng)目來源：該項(xiàng)目系甘肅省自然基金項(xiàng)目（0710RJZA124），現(xiàn)已完成驗(yàn)收。經(jīng)省內(nèi)專家鑒定，達(dá)到國(guó)內(nèi)同類研究的領(lǐng)先水平。
2.研發(fā)背景
　　惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病，且隨生活水平提高，其發(fā)病率日趨上升態(tài)勢(shì)。亞硝基脲類烷化劑由于其高脂溶性及廣譜抗瘤活性，歷來被作為腦惡性膠質(zhì)瘤化療的首選藥。但其副作用為嚴(yán)重的遲發(fā)性骨髓毒性、腎毒性等，耐藥性也是其臨床應(yīng)用受限的原因之一。法國(guó)施維雅公司最新開發(fā)的第三代亞硝基脲類抗腫瘤藥福莫司?。ㄎ浠铨垼┮愿咧苄浴㈦p重抗瘤活性等為特點(diǎn)被臨床證明安全有效。而我國(guó)在此方面仍屬空白，發(fā)展前景非常廣闊。
3.研究?jī)?nèi)容
　　本研究充分考慮了化學(xué)治療藥設(shè)計(jì)的基本思路利用種屬差異性，對(duì)傳統(tǒng)化學(xué)治療思想改造，提出種屬差異累加概念，整合多因素種屬差異設(shè)計(jì)藥物，倍增種屬差異性，提高選擇性，降低化學(xué)治療毒性，如對(duì)正常細(xì)胞骨髓細(xì)胞等抑制毒性；設(shè)計(jì)專有虛擬生化代謝途徑理論，整合一系列腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間生化過程中量的種屬差異，使整合種屬差異與特定化合物在腫瘤細(xì)胞中的專有虛擬生化代謝途徑而程序化地活化相關(guān)聯(lián)，針對(duì)特定化合物在腫瘤細(xì)胞中設(shè)計(jì)專有虛擬生化代謝途徑；根據(jù)DA概念和FM理論，構(gòu)建基于派生代謝藥物設(shè)計(jì)思想，為尋找化療毒性小的新型亞硝基脲類抗腫瘤藥奠定基礎(chǔ)。
　　設(shè)計(jì)合成了3個(gè)新型鄰硝基芳?；?氯乙基亞硝基脲類目標(biāo)化合物：1-(2-氯乙基)-3-(2-(2-硝基苯) 乙?；?-1-亞硝基脲（CENPANU）、1-(2-氯乙基)-3-(3-(2-硝基苯) 丙?；?-1-亞硝基脲（CENPPNU）和1-(2-氯乙基)-3-(2-(2-硝基苯氧) 乙酰基)-1-亞硝基脲（CENPOANU），以鄰硝基芳氯為原料，經(jīng)?；?、取代、氯化和亞硝基化等4步反應(yīng)得目標(biāo)化合物鄰硝基芳?；?氯乙基亞硝基脲，并用HRMS、13CNMR和 1HNMR確證其結(jié)構(gòu)。
　　選用S180肉瘤小鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃透牧伎苁戏y(cè)定LD50，系統(tǒng)評(píng)價(jià)目標(biāo)化合物的抗腫瘤活性，其中化合物抑瘤率均高于環(huán)磷酰胺，而化合物CENPPN、CENPOANU的LD50分別比環(huán)磷酰胺低5.38%和17.14%。尤其CENPOANU具有更進(jìn)一步研究的價(jià)值。